Кишкова мікробіота і метаболічний синдром: що їх об’єднує?

Кишкова мікробіота і метаболічний синдром: що їх об’єднує?

О. В. Колеснікова
ГУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», Харків

 

           ЗАВАНТАЖИТИ ОРИГІНАЛ СТАТТІ

Метаболічний синдром (МС) — один з поширених патологічних станів у світі. Це важливий чинник, якийзумовлює серцево-судинні і метаболічні ризики смертності. Персистенція хронічного запалення при МС — основа для виникнення патологічних процесів, об’єднаних поняттям МС, який є і причиною, і наслідком розвитку великої кількості його клінічних виявів. У статті розглянуто основні механізми, які зв’язують кишкову мікробіоту і МС. Показано вплив різних поліморфізмів Toll-подібних рецепторів на ризики розвитку МС за допомогою зміни складу кишкової мікробіоти. Кишковий дисбіоз зі зменшенням пропорції Bacteroidetes щодо Firmicutes характерний як для МС, так і для його складових нозологій. Припускають, що пребіотики і пробіотики можуть регулювати обмін речовин при МС, а також при захворюваннях, пов’язаних з ним. Імовірно, в найближчому майбутньому це відіграватиме визначальну роль у розробці профілактичних і терапевтичних стратегій курації пацієнта з МС.

Ключові слова: метаболічний синдром, кишкова мікробіота, Toll-подібні рецептори, кишковий дисбіоз, обмін речовин, інсулінорезистентність, дисліпідемія. О. В. Колеснікова ГУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», Харків Gastro   Будучи одним з найпоширеніших патологічних станів у розвинених країнах і країнах, які розвиваються, метаболічний синдром (МС) — це важливий чинник, котрий визначає серцево-судинні і метаболічні ризики смертності [20, 32].

МС розглядають як хронічне персистуюче запалення, наслідками якого є патологічні метаболічні процеси, які підвищують ризик розвитку ожиріння, цукрового діабету 2 типу (ЦД-2), атеросклерозу, неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) [32] та інших чинників серцево-судинного ризику (ССР) [32, 40]. Нині є докази концепції про провідну роль факультативної мікрофлори у розвитку хронічних захворювань. Вивчається роль кишкової мікробіоти (КМ) у розвитку ожиріння та інсулінорезистентності (ІР), роль ендотоксину грамнегативних бактерій у розвитку атеросклерозу [5, 20, 30, 32, 45].

Дані останніх досліджень показали важливу роль активації Toll-подібних рецепторів (TLR) та їх сигнальних шляхів у запуску системного хронічного імунного запалення [18, 19, 27, 32]. Проте взаємозв’язок між диференційною експресією TLR і ураженням декількох органів при МС мало вивчений. Питання про етіопатогенетичні механізми, за допомогою яких КМ може впливати на експресію декількох імунних рецепторів TLR, залишається відкритим і потребує подальшого вивчення.
Дослідження, проведені в останні десятиліття. присвячені активному вивченню складу КМ та її впливу на гомеостаз організму хазяїна, а також чинників, які впливають на зміну якісного і кількісного складу КМ.

Склад кишкової мікробіоти та її особливості при метаболічному синдромі

Нормальна КМ виконує три найважливіші функції: метаболічну (КМ може змінювати метаболізм і способи отримання поживних речовин та енергії) [1, 2], захисну (зміцнення міжклітинних контактів слизової оболонки кишечника, збільшення продукції муцину і посилення процесів регенерації епітелію) [1] та імунну (секреція прозапальних цитокінів, формування імунологічної толерантності) [1, 2]. Декілька типів зв’язаних і вільних жирних кислот (ЖК), які продукує КМ, беруть участь у метаболізмі ліпідів і відіграють важливу роль у стимулюванні паракринних та ен докринних пептидів, таких як глюкагоноподіб-ний пептид (GLP) і пептид YY, впливаючи на функцію кишечника [2]. Незважаючи на значну кількість вивчених мікроорганізмів, вплив їх на гомеостаз людини остаточно не вивчено.

Виконання основних функцій нормальної КМ може порушуватися при зниженні кількості або повному зникненні облігатних її представників і збільшенні популяцій умовно-патогенних або патогенних бактерій. За результатами досліджень останніх років, роль КМ у регулюванні гомеостазу організму хазяїна значно зросла [12].

Нещодавно запропоновано культурально незалежні молекулярно-біологічні методи детекції КМ, які ґрунтуються на диференціації послідовності невеликої ділянки гена rРНК (16S rRNA і 18S rRNA): техніка зняття відбитків пальців, полімеразна ланцюгова реакція і блот-гібридизація, флуоресцентна гібридизація in situ, а також мікроаналіз ДНК, які істотно збільшують можливість виявлення кількісної та якісної різноманітності КМ людини [40]. Застосування молекулярних методів показало, що у складі КМ у людей пере важають анаеробні бактерії, які належать до трьох груп: грампозитивні Firmicutes і Actinobacteria, а також грамнегативні Bacteroidetes (20 родів). Firmicutes — найбільший бактерійний філум, який складається з понад 200 родів, зокрема Lactobacillus, Mycoplasma, Bacillus і різновиди Clostridium. Actinobacteria також належать до домінуючої складової КМ і можуть бути виявлені лише методом флуоресцентної гібридизації in situ [32, 33].

Кишковий дисбіоз (КД) — це клініко-лабора торний синдром, який виникає при низці захворювань і клінічних ситуацій та характеризуєть ся зміною якісного і/або кількісного складу нормофлори певного біотопу, транслокацією різних її представників у невластиві біотопи, метаболічними імунними порушеннями, які у частини пацієнтів супроводжуються клінічни ми симптомами.

КД з переважанням умовно-патогенних шта мів призводить до структурних змін слизової оболонки, прориву захисного кишкового бар’єра, портальної бактеріємії та ендотоксемії, яка спри чиняє зміни в макрофагічній системі печінки, а також до пригнічення процесів антиоксидантно го захисту (АОЗ), підвищення рівня модифікованих форм ліпопротеїдів у крові, активації гормонів жирової тканини і розвитку МС/ІР [20, 32].

МС та його нозологічні складові нині розглядають як наслідок КД, характерною особливістю якого є персистенція хронічного системного запалення.

 

Основні механізми, які пов’язують метаболічний синдром і кишкову мікробіоту

 У недавніх дослідженнях встановлено важливу роль активації TLR та їх сигнальних шляхів у запуску системного хронічного імунного запалення [8, 18, 27, 32]. TLRs — це сімейство рецепторів природженого імунітету для розпізнавання патоген-асоційованих молекулярних струк тур (PAMP). Відомо 11 типів TLR, кожен з яких розпізнає певний мікробний патерн. Ці рецептори експресовані по всьому організму. Вони здатні до швидкої активації та передачі сигналу від MyD88-залежних і MyD88-незалежних шляхів у відповідь на декілька антигенів (переважно грампозитивних та грамнегативних бактерій) і пов’язані з підвищенням продукції цитокінів і запускяом запального процесу. MyD88 — адапторний білок 88 первинної відповіді мієлоїдної диференціації, за допомогою якої здійснюється стимуляція цитокінів (фактора некрозу пухлини α (ФНП-α), інтерлейкіну-1b (ІЛ-1b), ІЛ 6, ІЛ-12, нуклеарного фактора κB (NF-κB) і макрофа гального запального протеїну-1 (MIP-1).

Грамнегативні мікроорганізми сімейства Bacteroidetes є основним носієм ліпополісахариду (ЛПС) ендотоксину (ЕТ). ЛПС — інтегральний компонент зовнішньої мембрани грамнегатив них бактерій [32]. ЕТ, як компонент клітинної стінки, є засобом захисту бактерій від впливу довкілля. Вміст вільних ЕТ у фекаліях становить у середньому 1 мг. Усмоктуючись у товстому кишечнику і надходячи в печінку, більшість ЕТ у нормі елімінуються фагоцитами, але частина потрапляє в системний кровотік, спричиняючи низку патофізіологічних ефектів (стимуляція лімфоїдної тканини та ефекторних клітин печінки, посилення мітогенної активності В і Т-лімфоцитів) за допомогою адаптерних білків. S. K. Biswas та співавт. (2007) показали, що результатом повторних контактів з низькими дозами ЕТ є порушення ендотоксинової толерантності (ЕТТ), що може бути предиктором персистенції хронічного запалення.

Доведено, що субклінічні хронічні запальні процеси є головними причинами розвитку ожиріння, ЦД-2, НАЖХП і МС у цілому. Підтверджено роль TLR та їх реактивне включення в патогенез метаболічних порушень [17, 32].

У пацієнтів з МС підвищений рівень як TLR-2, так і мембранних TLR-4. У низці клінічних до сліджень доведено зв’язок між активацією TLR-2 і TLR-4 та метаболічними порушеннями різної інтенсивності.

У дослідженні I. Jialal та співавт. (2012) підвищення активності TLR достовірно корелювало з обводом талії (ОТ) і величиною індексу маси тіла (ІМТ), підвищеними цифрами артеріального тиску, збільшеним вмістом глюкози в сироватці крові, плазмовими рівнями ІЛ-1b, MIP-1 і NF-κB. Це дало підставу вважати активацію TLR не лише не залежним чинником ризику розвитку МС, а і вірогідним чинником ССР для цих пацієнтів [17].

Вивчення TLR показало, що різні поліморфіз ми TLR-4 були взаємозв’язані з певним рівнем сироваткового інсуліну та ІР. У пацієнтів з полі морфним маркером TLR-4-носіїв алеля 299gly реєструють вищий рівень інсуліну і нижчу чутливість до інсуліну порівняно з гомозиготами. Саме цей факт може пояснити вплив полімор фізму TLR-4 rs5030728 на співвідношення між вмістом насичених ЖК у харчовому раціоні та рівнем холестерину ліпопротеїнів високої густини у сироватці крові — підвищене споживання насичених ЖК обернено пропорційно корелює з низьким рівнем холестерину ліпопротеїнів високої густини [8]. Миші з дефектом TLR-4 стійкі до розвитку хронічного запалення та ІР, незважаючи на вживання великої кількості жирів. Це підтверджує важливу роль взаємодії ЛПС грам негативної флори з TLR-4 у генезі МС [32].

Інтерес становлять дані, отримані в дослі дженні A. Steinhardt та співавт. (2011), про те, що TLR збільшують ризик розвитку дисліпідемії — невід’ємного компонента МС. У мишей — носіїв генотипу G/C 3725 TLR-4 зі зниженням активності рецепторів на 30 % (р = 0,0001) виявлено статистично значущу кореляцію зі зменшенням величини ІМТ (25,5 і 28,6 кг/м2 відповідно; р = 0,023), ОТ (89,3 і 97,5 см; р = 0,025), вищим рівнем адипонектину (14,5 і 10,6 нг/мл; р = 0,021) [39]. Ці результати свідчать про те, що повноцінна відповідь TLR тісно пов’язана з розвитком ожиріння, характерного для більшості пацієнтів з МС.

Описано також асоціативний зв’язок між активацією TLR і розвитком ЦД-2. Недавно завершене дослідження показало, що у мишей з генотипом TLR-2 -/ через 12 тиж дієти з високим вмістом жирів не відбувалося підвищення толерантності до глюкози і чутливості до інсуліну на відміну від контрольної групи. Крім того, в основній групі встановлено знижений рівень лептину, МСР-1 і ФНП-α. Цікавим є факт про те, що у мишей з генотипом TLR-2 -/ чутливість до інсуліну підтримується в печінці, спричиняючи значне зниження продукції глюкози в ній. Цей генотип характеризується низьким ризиком розвитку стеатозу печінки під впливом дієти з високим вмістом жиру [11]. Ці дані узгоджуються з результатами дослідження L. H. Kuo (2011), в якому показано, що миші з генотипом TLR-2 -/ мають нижчий рівень глюкози та інсу ліну, ніж дикі особини (WT), що доводить важливу роль цього рецептора в гомеостазі глюкози. Більше того, миші з генотипом TLR-2 -/ мали фенотип зі зниженою масою тіла та жировою масою і дрібні адипоцити (середня площа — 821 і 1503 мкм2) [22].

У дослідженні M. Vijay-Kumar та співавт. (2010) показано, що у мишей з активацією TLR-5 метаболічні зміни (зокрема дисліпідемія) корелювали зі змінами у складі КМ. Пересадка КМ від мишей з TLR-5 стерильним мишам супрово джувалася клінічними виявами МС.

Наведені дані підтверджують, що КМ спричиняє зміни обміну речовин, може ініціювати збій у роботі імунної системи, що призводить до розвитку МС. Накопичується дедалі більше доказів впливу імунної системи на метаболізм ліпідів за допомогою КМ [42].

Зміни ліпідного профілю під впливом кишкової мікробіоти

Ліпідний склад крові може бути змінений на тлі глибоких порушень КМ. Ці порушення виявляються у вигляді підвищеної кількості анаеробів, гемолітичних кишкових паличок, стафілококів, грибів з одночасним зниженням вмісту лактобацил і біфідобацил у фекаліях.

Мікробіота шлунково-кишкового тракту бере участь у метаболізмі холестерину, впливаючи безпосередньо на ферментні системи клітин пацієнта, які синтезують ендогенний холестерин. Так, біфідобактерії, інгібуючи активність ГМГ КоА-редуктази, зменшують вихід холестерину з гепатоцитів. Деякі штами кишкових стрептококів посилюють катаболізм холестерину в ЖК. Компоненти мікробної клітини (ЕТ, мурамілди пептиди, зимозан), α-інтерферон та інші сполуки мікробного походження здатні індукувати підви щений синтез холестерину в різних клітинах ор ганізму людини, особливо в осіб, схильних до гіперхолестеринемії. Посилене розмноження бактерій у порожній кишці (особливо анаеробів з їх підвищеною здатністю декон’югувати зв’язані жовчні кислоти і формувати токсичні ендогенні солі жовчних кислот, порушуючи природний ме ханізм гомеостазу холестерину — ентерогепатичну циркуляцію жовчних кислот) спричиняє розвиток більшості патологічних змін у печінці.

КМ, виявляючи протеїнолітичну, гідролітичну або іншу біохімічну активність, здатна або модифікувати синтез регуляторних сполук, або зруйнувати їх, побічно впливаючи на утворення в печінці холестерину і жовчних кислот. Таким чином, накопичено багато доказів того, що резидентна і транзиторна КМ, синтезуючи, трансформуючи або руйнуючи екзогенні та ендогенні стерини, бере активну участь у метаболізмі холестерину і є найважливішою метаболічною та регуляторною системою, яка кооперує органи і клітини хазяїна для підтримки гомеостазу холестерину [14].

Формування і розвиток дисліпідемії незалежно від органа-мішені необхідно розглядати в тісному взаємозв’язку з КМ: порушення мікроекології кишечника (розвиток КД) — підвищення накопичення ЕТ у кишечнику і порушення бар’єрної функції кишечника — надходження ЕТ по портальній вені в печінку — ушкодження клітин макрофагічної системи печінки — посилен ня патологічного впливу токсикантів немікробного походження — порушення функції гепато цитів — дисліпідемія — асоційовані метаболічні порушення з розвитком низки захворювань.

Взаємозв’язок печінки і кишкової мікробіоти

Печінка — основний орган людського організ му, який відіграє важливу роль у підтримці його метаболічного та імунного гомеостазу. Безперервна і своєчасна регуляція метаболізму глюкози, ЖК та імунних регуляторів і постійна ентерогепатична циркуляція роблять печінку головним «контролером» декількох процесів, які перебігають одночасно. Швидке включення декількох імунних рецепторів у печінці відбувається у відповідь на порушення кишкової бар’єрної функції, збільшення вмісту певних бактерійних токсинів і/або їх транслокацію через судинну систему [37]. Цей імунний механізм порушення кишкового гомеостазу може поясни ти розвиток дисліпідемії, НАЖХП, ЦД-2, ожи ріння, атеросклерозу і МС у цілому [20, 37].

K. Sawada та співавт. (2014) досліджували в печінці і тонкому кишечнику у мишей з НАЖХП експресію TLR, рівні ФНП-α, ІЛ-1b і рецептора інтерлейкін-1-асоційованої кінази-1. Автори по відомили про статистично значуще збільшення вмісту прозапальних цитокінів та експресії TLR-2, TLR-4, TLR-5 і TLR-9 у печінці 16-тижневих мишей, тоді як у 4 і 8-тижневих мишей подібних змін не виявлено. Дослідження також показало, що в кишечнику всі вивчені параметри були значно знижені. Крім того, лікування мишей з НАЖХП антибіотиками зменшувало високу експресію маркерів запалення і TLR у печінці, істотно не впливаючи на експресію цих молекул у тонкому кишечнику. Автори підтвердили, що саме в гепатоцитах відбувається переважне збільшення експресії TLR-4 і TLR-9 (TLR-4, TLR-2, TLR-5 і TLR-9 активуються в клітинах Купфера) [36].

TLR-4, TLR-2, TLR-5 і TLR-9 зі збільшенням рівня MyD88 і ФНП-α є потенційними молеку лами сигнальних шляхів розвитку НАЖХП на тлі ІР [22, 32, 47]. Саме бактерійний ЕТ призводить до швидкої активації TLR і TLR залежних шляхів персистенції хронічного запалення, які ініціюють розвиток НАЖХП [7, 23].

Кишкова мікробіота та ожиріння

У серії експериментальних робіт показано вплив мікрофлори на розвиток ожиріння. Дослі дження F. Backhed та співавт. [1, 2] підтвердили участь КМ у регулюванні енергетичного гомеостазу хазяїну. Миші зі стерильним кишечником (GF) мали на 40 % меньше загального жирового шару, ніж миші з нормальною КМ, попри те, що останні вживали на 30 % калорій менше, ніж миші GF. Щеплення мишам зі стерильним кишечником КМ, отриманої зі сліпої кишки «нормальних» мишей, у 60 % випадків призводило до збільшення жирової тканини та ІР упродовж 2 тиж, незважаючи на низькокалорійніший раці он харчування. Дослідження мишей GF і контрольної групи мишей показали, що КМ посилює всмоктування моносахаридів у кишечнику, стимулює печінковий ліпогенез de novo за рахунок супресії ангіопоетинового адипоцитарного білка (FIAF) — інгібітора ліпопротеїнліпази (ЛПЛ) — ключового регулятора звільнення ЖК з багатих на тригліцериди (ТГ) ліпопротеїнів у м’язах, серці та жировій тканині. Супресія FIAF має важливе значення для мікробіото-індукованого де понування ТГ в адипоцитах.

Цією ж групою авторів проведено дослідження, в якому мишей GF і контрольну групу мишей годували «західною дієтою» з високим вмістом жирів і вуглеводів. Після 8 тиж у мишей GF за гальна маса тіла і маса жирової тканини були значно меншими, ніж у мишей із групи контролю. Крім того, у мишей GF не виникло порушення толерантності до глюкози та ІР. Вміст екскрементів мишей GF і контрольних мишей був схожим за калоражем, що дає підставу припустити, що отримання енергії з їжі не може бути єдиним визначальним чинником збільшення жирової маси у контрольної групи мишей. У цих мишей установлено статистично значуще підвищення кількості мРНК, яка кодує ферменти печінки, котрі беруть участь у біосинтезі ЖК, що призво дило до збільшення продукції ТГ у печінці. Вперше ці експерименти продемонстрували, що КМ може регулювати накопичення енергії та є причиною, а не наслідком ожиріння або зміне них харчових звичок [1, 2].

Дані досліджень людської мікробіоти збігаються з результатами, отриманими в експерименальних тварин. Так, у обстежених 12 осіб з ожи рінням виявлено нижчий рівень Bacteroidetes і збільшення участі філуму Firmicutes у дисталь ному відділі кишечника порівняно з особами групи контролю. Після рандомізації в групи діє ти з обмеженням кількості вуглеводів або жирів упродовж 52 тиж частка Bacteroidetes була підви щеною впродовж тривалого часу, що асоціюва лося зі зменшенням маси тіла хазяїна, а не зі зміною раціону харчування [2]. У людей з ожирінням переважав філум Firmicutes і був зниженим філум Bacteroidetes. Отримані дані доводять, що зміни видового складу КМ відіграють важливу роль у патогенезі ожиріння.

Дослідження C. Zhang та співавт. показало зниження рівня чинників захисту кишечника до дії ЛПС КМ у мишей, які перебували на висококалорійній дієті. Автори припустили, що саме зміна складу КМ під впливом висококалорійно го раціону може призводити до порушення бар’єрної функції кишечника, проникнення бак терійних ЕТ і прозапальних цитокінів у систем ний кровообіг. Отримані дані свідчать про те, що для всіх тварин, які перебувають на раціоні з під вищеним вмістом жирів, з порушенням толе рантності до глюкози і високим відсотком жиро вої тканини, характерна персистенція хронічно го запалення. Автори також установили переважання сульфатредукуючих бактерій (Desulfovibrionaceae) у КМ мишей з МС і висококалорійним раціоном [48].

F. Backhed та співавт. досліджували КМ у дітей для визначення її значення в розвитку ожиріння в пізнішому віці. Встановлено, що грудне вигодовування сприяє колонізації кишечника переважно біфідобактеріями і представниками сімейства Enterobacteriaceae. Зниження рівня цих захисних штамів, а саме біфідобактерій, яке спостерігається у 2-річному віці, впливає на ЛПЛ і підвищує ризик накопичення жирової тканини. Крім того, дослідження показало, що використання антибіотиків у дітей може при звести до ліквідації бактероїдів і зменшення кількості Bifidobacterium, що зменшує частку двох важливих видів, які запобігають розвитку ожиріння [1].

Кишкова мікробіота та атеросклероз

Сьогодні теорії розвитку атеросклерозу доповнюються новими даними про роль ЕТ грамнегативних бактерій в його формуванні. У низці досліджень підтверджено роль ЕТ як пус кового чинника розвитку атеросклерозу. У 90 % хворих з атеросклерозом виявлено транслокацію КМ і КД, які активують системне запалення. Вивчаються процеси взаємодії між метаболітами КМ і TLR-4, активація яких призводить до збільшення ендотоксемії. Найчастіше виявляли ентеротип III, для якого характерна наявність великої кількості бактерій — представників ви дів Ruminococcus і Collinsella, відповідальних за синтез пептидоглікану, — компонента бактерійної стінки, який є одним з індукторів запального процесу, взаємодіючи з TLR-4-сигнальними шляхами [27].

У дослідженні C. J. Wiedermann та співавт. по казано, що в осіб з рівнем ЕТ понад 50 пг/мл ри зик розвитку атеросклерозу підвищується втричі (р < 0,01). Характерно, що у курців з низьким вмістом ЕТ і у пацієнтів, які не палять, ризик розвитку атеросклерозу не відрізнявся, тоді як у курців з високою концентрацією ЕТ завжди діагностували атеросклеротичні зміни за даними ультразвукової допплерографії (у 98 % — атеро склероз каротидних артерій, у 100 % — серцево судинна патологія) [1, 32]. Доведено, що відсутність TLR-4 і TLR-5 асоційована зі зниженням ризику розвитку атеросклерозу [32].

Недавні дослідження на тваринах виявили взаємозв’язок між кишковим мікробним метаболізмом холінової частини фосфатидилхоліну (лецитину), який надходить з їжею, та ураженням коронарних артерій через утворення проатеросклеротичного метаболіту триметиламін-N оксиду (TMAO). У серії експериментів F. Backhed та співавт. на мишах виявлено механізми впливу КМ на енергетичні процеси і жировий обмін організму хазяїна. КМ метаболізує лецитин у газоподібну речовину, яка переробляється в печінці в ТМАО. Встановлено кореляцію між рівнем ТМАО в крові і вірогідністю розвитку атеросклерозу коронарних артерій у мишей. Мишей зі схильністю до кардіоваскулярних захво рювань (КВЗ) утримували на раціоні, збагаченому лецитином, отриманим з яєчних жовтків. У відповідь на дієту на коронарних судинах мишей за короткий час формувалися атеросклеротичні бляшки. При використанні антибіотиків для пригнічення росту КМ знижувався ризик КВЗ, незважаючи на провокаційну лецитинову дієту. Проте не зрозуміло, який саме вид мікроорганізмів відповідає за появу ТМАО в крові [1, 32].

Наведені дані підтверджують вплив КМ на всі компоненти МС через активацію TLR шляхом ендотоксемії.

Регуляція кишкової мікробіоти як спосіб профілактики і лікування метаболічного синдрому та його компонентів

Вплив на регуляцію кишкової мікробіоти за допомогою пробіотиків, антибіотиків і/або пре біотиків може розширити можливості лікування великої кількості захворювань, зокрема компонентів МС [12]. Деякі автори припускають, що пребіотики і пробіотики можуть регулювати обмін речовин при МС, а також при захворюваннях, пов’язаних з ним.

Пробіотики

У дослідженні S. Liang та співавт. (2014) по казано, що застосування пробіотиків у мишей, яких утримували на раціоні з високим вмістом жирів, сприяло поліпшенню ІМТ, ОТ, обводу стегон, толерантності до глюкози та інсуліну. Використання пробіотика зменшувало вияви дисліпідемії за рахунок гіпертригліцеридемії і поліпшувало гістологічну картину печінки (зменшувало вираженість стеатозу печінки) [25].

Дослідження за участю осіб з МС виявило по зитивний вплив пересадки КМ від здорових худих донорів: вже через 6 тиж після пересадки флори у пацієнтів з МС вдалося збільшити чутливість до інсуліну (р < 0,05). Ці зміни були пов’язані зі збільшенням кількості бутиратних бактерій, які безпосередньо впливають на рівень глюкози і метаболізм.

У рандомізованому пілотному дослідженні B. Leber та співавт. (2012) вивчено ефект пробіо тичного штаму Lactobacillus щодо регуляції про никності кишечника і бактерійної ендотоксемії у хворих з МС. Незважаючи на значне збільшення кишкової проникності у пацієнтів з МС, не ви явлено відмінностей у вмісті ЕТ, С-реактивного білка, функції нейтрофілів і рівні експресії TLR між групою, яка отримувала пробіотик, і контрольною групою [23].

У літературі трапляються дані звітів про можливі ефекти «антиожиріння» деяких пробіотичних бактерій, хоча основні їх механізми не доведено.

Після застосування штаму Shirota Lactobacillus casei у мишей з ожирінням знижувалися ІР та інтолерантність до глюкози, а інтраабдомінальне ожиріння залишалося без змін. Це дослідження дало підставу припустити, що штам Shirota має властивості поліпшувати ІР і запобігати розви тку метаболічних порушень, які призводять до розвитку ожиріння [20].

Після 8-тижневого курсу Lactobacillus rhamnosus PL60 (бактерія, яка мешкає в організмі людини і продукує t10, c12-кон’юговану лінолеву кислоту) при ожирінні ІМТ і жирова тканина зменшувалися без зниження споживання калорій [41].

Lactobacillus gasseri BNR17, виділена з жіночого грудного молока, також продемонструвала ефект «антиожиріння» на групі щурів, які перебували на дієті з високим вмістом вуглеводів [42].

Відомий вплив L. gasseri SBT2055, які містять ся в знежиреному молоці, на білу жирову тканину брижі (значне зменшення) [43].

Інші штами L. plantarum і L. paracasei spp. paracasei також зменшували розміри адипоцитар них клітин і жирового шару у мишей, які пере бували на дієті з великим вмістом жирів [44, 45]. У щурів на високоенергетичній дієті під час ва гітності, вигодовування і до 6-місячного віку від значено невелике збільшення маси тіла і незна чну кількість ретроперитонеальної жирової тка нини при використанні L. plantarum на відміну від застосування Escherichia coli [46].

Використання L. gasseri SBT2055 асоціювало ся з ефективним зниженням кількості абдомі нальної жирової тканини і маси тіла [47]. Lactobacillus spp. позитивно впливала на чутливість до інсуліну. В рандомізованому подвійному сліпо му дослідженні, в якому взяли участь 45 осіб з ЦД-2, зниженою або нормальною толерантністю до вуглеводів, установлено, що прийом L. acidophilus NCFM упродовж 4 тиж зберігав чутли вість до інсуліну і, відповідно, еуглікемію, тоді як у групі плацебо вона зменшувалася [42].

Нещодавно опубліковано звіт, в якому для осіб з ожирінням і фенотипом з високою величиною співвідношення Firmicutes/Bacteroides за пропоновано дієту з використанням пробіотика [21]. Щоб довести важливу роль пробіотиків у профілактиці ожиріння у людей, необхідно про вести додаткові ретельно контрольовані дослідження (масштабні епідеміологічні).

Пребіотики

Пребіотичні речовини — незасвоювані олігоса хариди, відомі як «добрива» для кишкової мікро біоти, потрібні для значного збільшення кількості корисних мікроорганізмів (наприклад, Bifidobacterium і Lactobacillus) організму хазяїна. Фруктоолі госахариди — пребіотичні речовини, які модулю ють збільшення кількості корисних видів бактерій товстої кишки. Інулін та олігофруктоза, фруктоолігосахариди, які утворюються природно і не пе ретравлюються у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, мають кілька функціональних і харчових властивостей, зокрема здатність стимулювати зростання рівня корисних мікроорганізмів.

В експериментальних моделях ожиріння дієтична добавка з вуглеводами, які не засвоюються, такими як інулінові типи — фруктани або арабіноксилани, чинила сприятливу дію на макроорганізм і сприяла зменшенню адипозу [23, 43, 44]. Лікування осіб з ожирінням фруктановим типом пребіотиків вивчене у двох інтервенційних до слідженнях. Прийом фруктанів (8 г/добу) впродовж 1 року позитивно впливав на величину ІМТ і кількість жирової маси у підлітків [36].

Щоденне вживання сиропу «Якон» (Yacon), який містить 0,14 г фруктанів на 1 кг на добу, впродовж понад 120 днів сприяло швидкому насиченню і зменшенню маси тіла, ІМТ і ОТ у жінок з передклімактеричним ожирінням [35]. У недавньому клінічному дослідженні застосовували коротколанцюгові типи інуліну (фруктани) впродовж 3 міс (21 г/добу). Фруктани зменшували калораж раціону харчування, масу тіла в цілому та жирову масу в осіб з ожирінням, що дає підставу рекомендувати вживання пребіотиків для корекції маси тіла [47].

Вищий плазмовий рівень анорексигенних пептидів PYY відзначено після їди, а зниження вмісту греліну — після 6-годинної перерви між їдою. Прийом фруктанових пребіотиків (16 г/добу впродовж 2 тиж) у здорових осіб асоціювався зі збільшенням вмісту анорексигенних пептидів GLP-1, PYY і GIP (глюкагонподібного пептиду-1, пептиду YY і глюкозозалежного інсулінотропного пептиду). Цей ефект корелював зі зменшенням глікемічної відповіді й зменшенням калоражу раціону здорових осіб при споживанні фруктанів упродовж 2 тиж [38]. У тварин з ожирінням, які отримували фруктани (10 % від раціону), відзначено зниження продукції гастроінтестинальних пептидів, збільшення вмісту анорексигенних пептидів (PYY та амід-GLP-1) і зменшення рівня орексигенного пептиду греліну. Це дало підставу для висновку про те, що розвиток ожиріння і за хворювань, які супроводжуються підвищеним бродінням вуглеводів, можна регулювати за допомогою зміни ендокринної функції кишечника.

Зменшення частки Bacteroidetes і пропорційне збільшення частки філуму Firmicutes у кишечнику асоціюється зі збільшенням маси тіла. Доведено, що вживання продуктів, багатих на поліфеноли, може значно зменшити масу тіла в осіб з ожирінням [21]. Можливий механізм дії — метаболізм поліфенолів кишковою мікробіотою, зокрема розрив глікозидних зв’язків. Глікани, які є продуктом розпаду глікозидів, потрібні для КМ як поживне середовище. Firmicutes мають непропорційно меншу кількість гліканоруйнівних ферментів, ніж Bacteroidetes, і сильніше, ніж Bacteroidetes, пригнічуються фенольними антибактеріальними речовинами. Bacteroidetes переважають після вживання поліфенолу і його ферментації на фенольні речовини через велику кількість гліканруйнуючих ферментів. Це може бути механізмом впливу харчових поліфенолів на зниження маси тіла [15, 25]. Необхідно вивчити взаємодію між фенольними сполуками та іншими кишковими бактеріями, які впливають на здоров’я в цілому.

Деякі пробіотики, пребіотики та їх метаболіти мають доведені сприятливі ефекти на метаболізм ліпідів і глюкози, продукцію пептидів «насичення і голоду», ступінь розвитку ожиріння та пов’язаних з ожирінням порушень обміну речовин. Виходячи з цього, препарати, які містять декілька штамів з односпрямованим ефектом — синбіотики, можуть стати препаратами вибору в профілактиці хроніч ного системного запалення у пацієнтів в умовах поліморбідності (МС і його компоненти). Пред ставником синбіотиків є препарат «Лактіалє», при виробництві якого використано нові технології мікрокапсулювання, котрі дають змогу доставля ти корисні бактерії безпосередньо в кишечник. Препарат містить 7 ліофілізованих живих ослаблених штамів нормальної мікрофлори кишечни ка: Lactobacillus casei, L. rhamnosus, L. acidophilus, L. bulgaricus, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium breve, B. longum. Біологічна активність цих компонентів забезпечує активацію фагоцитозу, синтезу лізоциму, інтерферонів і цитокінів, проти запальну дію на епітеліальні клітини кишечника, пригнічення росту хвороботворних бактерій, гальмування розвитку гнильної інфекції та автоінтоксикації. Функцію пребіотика виконують фруктоолігосахариди — поживні речовини для бактерій з вираженим біфідогенним ефектом. Саме такий комплексний «таргетний» підхід дає змогу отримати добрий результат у пацієнтів з ІР, ожирінням, ЦД-2, НАЖХП та гіперхолестеринемією.

Ґрунтуючись на даних доказової медицини про те, що використання пробіотиків, які містять Lactobacillus, сприяє достовірному зниженню ІМТ, ОТ, обводу стегон і товщини жирової склад ки (р < 0,01) [43], логічно припустити, що прийом «Лактіалє» в терапевтичній дозі 2 капсули на добу впродовж 3 — 6 міс сприятиме профілактиці не лише метаболічних ефектів, а й метаболічних порушень, пов’язаних з накопиченням абдомінального жиру.

У найближчому майбутньому розуміння точних механізмів системного впливу КМ стане основою для профілактичних і терапевтичних заходів у пацієнтів з МС.

Таким чином, взаємодія між КМ та природженим імунітетом відіграє ключову роль у розвитку МС і може поширюватися за межі кишечника за допомогою поліорганних системних ефектів.

Прозапальний профіль при МС формується внаслідок фенотипічних змін експресії TLR як на поверхні кишечника, так і в печінці, з подальшими метаболічними порушеннями, зумовленими збільшенням продукції цитокінів і маркерів запалення, втратою бар’єрної функції кишечника [16, 38]. Останнє призводить до підвищення проникності для бактерійного ЕТ, збільшення рівня екзогенних антигенів природженої імунної системи і може впливати на гомеостаз різних органів.

Персистенція хронічного запального процесу з антигенною активацією TLR-2 і TLR-4 у різ них клітинах організму пояснює розвиток НАЖХП, порушення толерантності до глюкози, ІР і ЦД-2, а також інших супутніх захворювань, пов’язаних з МС [28]. КД може реактивно активувати декілька імунних рецепторів кишечника (переважно TLR-2, TLR-4, TLR-5 і TLR-9) та, ймовірно, інші запальні синергетичні сигнальні шляхи, ще не вивчені.

Результати досліджень свідчать, що прийом пре і пробіотиків сприяє зменшенню маси тіла, підвищенню чутливості до інсуліну та зменшенню стеатозу печінки, а також модулює природжений імунітет і прозапальні стани шляхом зменшення інфільтрації макрофагів у жировій тканині. Пробіотичне лікування знижувало вміст філотипів, здатних спричинити МС (зо крема Desulfovibrionaceae і Clostridium), зменшувало запальні процеси [43].

Прийом «Лактіалє» перешкоджає зміні складу КМ із «симбіотичного», який містить біфідо бактерії і Bacteroidetes, на більш «незбалансова ний» з переважанням Firmicutes, Porphyromonadaceae і Desulfovibrionaceae в умовах гіперліпідемії та порушень харчового раціону.

Наведені дані доводять, що модифікація КМ може бути терапевтичним підходом для запобігання прогресуванню МС і ризику виникнення його ускладнень.

Список літератури вказаний в документі у форматі pdf, який Ви можете завантажити.